安全评价研究, 耐受性, 复发性GBM患者候选GBM疫苗VBI-1901的最佳剂量

第一部分剂量递增

• 18-70岁
• 组织学证实为WHO IV级胶质母细胞瘤
• 在开始注射VBI-1901前30天内，通过脑MRI评估肿瘤复发(任何次数的复发)或在初始治疗方案后(在本研究入组之前)进展的明确证据. 初始治疗需要手术和放射治疗，使用或不使用替莫唑胺. 除了, 替代治疗(使用或代替替莫唑胺)被允许作为初始治疗的一部分.
• 从手术的影响中恢复.
• 皮质类固醇(地塞米松或同等药物)每日剂量≤4mg且稳定或减少至少5天.
• 先前治疗毒性的恢复定义为所有治疗相关不良事件(ae)缓解至≤1级或治疗前基线(脱发除外)。.
• Karnofsky performance status (KPS)评分≥70%.
• 适当的器官功能，包括:
  • 绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1,000/μL，血小板≥100,000/μL
  • Serum creatinine < 1.5 ×正常上限(ULN)
  • Bilirubin < 1.5 × uln
  • Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 2.5 × uln
• 有生育潜力的妇女:在VBI-1901治疗开始前14天内尿妊娠试验呈阴性.
• 有生育潜力的女性受试者和性活跃的男性受试者必须同意在异性恋活动中使用可接受的避孕方式(1).e., 口服避孕药, 双屏障法, 激素注射, 经皮的, 或者植入避孕药, 输卵管结扎手术, or vasectomy of their sexual partner(s) for >30 days before Screening, 研究期间, (最后一次给药后60天).
• Female subjects without childbearing potential (spontaneous amenorrhea for > 12 months or surgically sterilized by 输卵管结扎手术, 子宫切除术, or bilateral oophorectomy > 6 months before Screening) are eligible for inclusion without contraceptive use restriction.
• 能够并愿意遵守调查人员认为的协议要求, 包括做核磁共振.
• 已取得书面同意.
• 肿瘤标本可作中心病理检查.

• 增强对比的残余肿瘤，与弥漫性室管膜下播散或轻脑膜播散有关.
• Requirement of systemic corticosteroid therapy > 4 mg/day of dexamethasone or equivalent or requirement of increasing dose of systemic corticosteroids during the 7 days prior to the start of VBI-1901 treatment.
• Evidence of HCMV viremia in serum of > 18,200 (4.3Log10 IU/mL使用FDA批准的COBAS®AmpliPrep/COBAS®TaqMan®HCMV检测试剂盒(罗氏).
• 在VBI-1901开始前4天内进行手术切除或大手术, 或在VBI-1901开始前7天内进行立体定向活检.
• 活动性感染需要静脉注射抗生素或抗病毒药物.
• 过去2年内的癌症病史(除GBM或前列腺癌外)，可能对本研究中的生存产生负面影响和/或可能混淆肿瘤反应评估.
• 已知免疫抑制疾病或活动性全身自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮, 人类免疫缺陷病毒感染, 乙肝病毒或丙肝病毒感染. 白癜风患者, 1型糖尿病, 自身免疫性疾病引起的甲状腺功能减退，只需要激素替代治疗, 牛皮癣不需要全身治疗, 或者在没有外部触发的情况下不会再次发生的情况被允许注册.
• 在开始VBI-1901治疗前4周内使用免疫抑制剂.
• 基线时肿瘤内或肿瘤周围出血的证据, 但那些≤1级且术后或至少连续2次MRI扫描稳定的患者除外.
• 研究者认为受试者不适合参与研究的任何情况.
• 缺乏家庭或社会支持结构会阻碍继续参与研究. b部分最佳剂量

• 18-70岁.
• 组织学证实为WHO IV级胶质母细胞瘤.
• 明确的证据表明首次肿瘤复发伴可测量的疾病, 面积不超过400mm2, 这可能包括在初始治疗方案(在本研究入组之前)包括手术干预(肿瘤切除)和放疗后切除了首次复发肿瘤的患者, 使用或不使用替莫唑胺化疗(取决于MGMT甲基化状态), 在注射VBI-1901前30天内，通过有对比和无对比的大脑MRI评估. 除了, 替代化疗(使用或代替替莫唑胺)被允许作为初始治疗的一部分.
• 放射治疗后至少12周和/或化疗后第一次给药VBI-1901前23天.
• 从手术的影响中恢复.
• 皮质类固醇(地塞米松或同等药物)每日剂量≤4mg且稳定或减少至少5天.
• 从先前的治疗毒性中恢复, 定义为所有治疗相关不良事件(ae)缓解至≤1级或治疗前基线(脱发除外)。.
• Karnofsky performance status (KPS)评分≥70%.
• 适当的器官功能，包括:
  • 绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1,000/μL，血小板≥100,000/μL; absolute lymphocyte count ≥ 500/uL;
  • Serum creatinine < 1.5 ×正常上限(ULN);
  • Bilirubin < 1.5 × uln;
  • Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 2.5 × uln.
• 有生育潜力的妇女必须在开始VBI-1901治疗前14天内尿妊娠试验呈阴性.
• 有生育潜力的女性受试者和性活跃的男性受试者必须同意在异性恋活动中使用可接受的避孕方式(1).e., 口服避孕药, 双屏障法, 激素注射, 经皮的, 或者植入避孕药, 输卵管结扎手术, or vasectomy of their sexual partner(s) for > 30 days before Screening, 研究期间, (最后一次给药后60天).
• Female subjects without childbearing potential (spontaneous amenorrhea for > 12 months or surgically sterilized by 输卵管结扎手术, 子宫切除术, or bilateral oophorectomy > 6 months before Screening) are eligible for inclusion without contraceptive use restriction.
• 在调查员看来，能够并愿意遵守协议要求.
• 已取得书面同意.
• 肿瘤标本可作中心病理检查.

• 以下任何一种增强造影残余肿瘤:
  • 面积大于400mm2;
  • 多焦(定义为在流体衰减反转恢复(FLAIR)或T2序列上不相邻的两个平面上两个单独的对比度增强区域至少1cm);
  • 伴弥漫性室管膜下播散或脑膜轻散.
• IDH1/2已被IHC或PCR证明是突变的，或者如果复发的GBM以前是低级别胶质瘤，那么野生型IDH1/2的状态尚未得到证实.
• Requirement of systemic corticosteroid therapy > 4 mg/day of dexamethasone or equivalent or requirement of increasing dose of systemic corticosteroids during the 7 days prior to the start of VBI-1901 treatment.
• Evidence of HCMV viremia in plasma of >18,200 (4.3log10) IU/mL使用FDA批准的COBAS®AmpliPrep/COBAS®TaqMan®HCMV检测试剂盒(罗氏).
• 先前的治疗包括免疫疗法, 包括溶瘤病毒, 治疗性疫苗, 或生物制剂(如.g. 单克隆抗体(如贝伐单抗)被认为具有免疫调节作用.
• 在VBI-1901开始前14天内进行手术切除或大手术, 或在VBI-1901开始前14天内进行立体定向活检.
• 放射治疗, 局部治疗(手术再切除除外), 或首次复发/进展性疾病后的全身治疗. 排除的局部治疗包括立体定向放射增强, 卡莫司汀可生物降解晶片植入(Gliadel), 肿瘤内或对流增强给药, 等.
• 与Optune®同时治疗或在开始使用VBI-1901治疗的1周内使用.
• 活动性感染需要静脉注射抗生素或抗病毒药物.
• 过去2年内有转移性或局部复发可能性的癌症病史(GBM或前列腺癌除外)，可能对本研究中的生存产生负面影响和/或可能混淆肿瘤反应评估.
• 已知免疫抑制疾病或活动性全身自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮, 人类免疫缺陷病毒感染, 乙肝病毒或丙肝病毒感染. 白癜风患者, 1型糖尿病, 自身免疫性疾病引起的甲状腺功能减退，只需要激素替代治疗, 牛皮癣不需要全身治疗, 或者在没有外部触发的情况下不会再次发生的情况被允许注册.
• 在开始VBI-1901治疗前4周内使用免疫抑制剂.
• 怀疑或归因于含有AS01B成分的带状疱疹疫苗的任何严重不良事件或过敏.
• 基线MRI扫描显示肿瘤内或肿瘤周围出血的证据, 但那些≤1级且术后或至少连续2次MRI扫描稳定的患者除外.
• 研究者认为受试者不适合参与研究的任何情况.
• 缺乏家庭或社会支持结构会阻碍继续参与研究. c部分随机开放标签研究扩展

• 18岁或以上(没有年龄上限).
• 组织学证实幕上瘤2016 WHO分级IV级胶质母细胞瘤, 野生型或世卫组织2021年分类中的第4级. 组织学级别较低，但由于分子改变(TERT启动子突变和/或EGFR扩增和/或7号染色体合并获得/10号染色体丢失)而被WHO 2021标准归类为胶质母细胞瘤的肿瘤不符合条件.
• 明确的证据表明首次肿瘤复发，可测量的疾病面积不大于600mm2, 其中可能包括切除的首次复发肿瘤患者, 最初的治疗方案(在本研究入组之前)包括手术干预(肿瘤切除)和放疗, 使用或不使用替莫唑胺化疗(取决于MGMT甲基化状态), 通过在筛查前30天内完成的有对比和没有对比的大脑MRI评估, 如果没有，则应作为筛查访问的一部分进行. 除了, 允许亚硝基脲以外的替代生物/化疗(使用或代替替莫唑胺)作为初始治疗的一部分.
• 放疗后至少12周和/或化疗后第一次给药VBI-1901或SOC治疗前23天. 放射治疗12周内复发的GBM患者，如果手术证实肿瘤复发(如.e. 这已被证明不是伪进展).
• 从手术的影响中恢复.
• 皮质类固醇(地塞米松或同等药物)每日剂量≤2mg，在随机入组研究前至少5天稳定.
• 从先前的治疗毒性中恢复, 定义为所有治疗相关不良事件(ae)缓解至≤1级或治疗前基线(脱发除外)。.
• Karnofsky performance status (KPS)评分≥70%.
• 适当的器官功能，包括:
  • 绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1,000/μL，血小板≥100,000/μL; Absolute lymphocyte count ≥ 500/uL; CD4/CD8 ratio ≥1 or CD4 count ≥ 400/uL;
  • Serum creatinine < 1.5 ×正常上限(ULN);
  • Bilirubin < 1.5 × uln;
  • Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 2.5 × uln.
• 有生育潜力的妇女必须在治疗开始前21天内尿妊娠试验呈阴性.
• 有生育潜力的女性受试者和性活跃的男性受试者必须同意在异性恋活动中使用可接受的避孕方式(1).e., 口服避孕药, 双屏障法, 激素注射, 经皮的, 或者植入避孕药, 输卵管结扎手术, or vasectomy of their sexual partner(s) for > 40 days before Screening, 研究期间, (最后一次给药后60天).
• Female subjects without childbearing potential (spontaneous amenorrhea for >12 months or surgically sterilized by 输卵管结扎手术, 子宫切除术, or bilateral oophorectomy > 6 months before Screening) are eligible for inclusion without contraceptive use restriction.
• 在调查员看来，能够并愿意遵守协议要求.
• 已取得书面同意.

• 以下任何一种增强造影残余肿瘤:
  • 大于600mm2的面积;
  • 多中心(定义为在流体衰减反转恢复(FLAIR)或T2序列上不相邻的两个平面上两个独立的对比度增强区域至少1cm);
  • 伴弥漫性室管膜下播散或脑膜轻散.
• 如果复发性GBM以前是低级别胶质瘤和野生型IDH1/2状态尚未证实.
• Requirement of systemic corticosteroid therapy > 2 mg/day of dexamethasone or equivalent during the 5 days prior to the start of treatment.
• Evidence of HCMV viremia in plasma of > 18,200 (4.使用FDA批准的COBAS®AmpliPrep/COBAS®TaqMan®HCMV检测(罗氏)或其他合格的HCMV检测.
• 先前的治疗包括免疫疗法, 包括溶瘤病毒, 治疗性疫苗, 或者被认为具有免疫调节作用的生物制剂. 先前的贝伐单抗治疗是允许的，在随机分组前至少需要28天的洗脱期.
• 治疗开始前14天内进行手术切除或重大手术, 或在治疗开始前7天内进行立体定向活检.
• 放射治疗, 局部治疗(手术再切除除外), 或首次复发/进展性疾病后的全身治疗. 排除的局部治疗包括立体定向放射增强, 卡莫司汀可生物降解晶片植入(Gliadel), 肿瘤内或对流增强给药剂, 等.
• 既往化疗超过1(1)行(例如), 替莫唑胺在放疗时和放疗后复发前被认为是单线用药).
• 与Optune®同时治疗或在治疗开始后1周内使用. 先前在主要环境中使用Optune®并不妨碍参加本临床试验.
• 活动性感染需要静脉注射抗生素或抗病毒药物.
• 过去2年内有转移性或局部复发可能性的癌症病史(GBM或前列腺癌除外)，可能对本研究中的生存产生负面影响和/或可能混淆肿瘤反应评估.
• 已知免疫抑制疾病或活动性全身自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮, 人类免疫缺陷病毒感染, 乙肝病毒或丙肝病毒感染. 白癜风患者, 1型糖尿病, 自身免疫性疾病引起的甲状腺功能减退，只需要激素替代治疗, 牛皮癣不需要全身治疗, 或者在没有外部触发的情况下不会再次发生的情况被允许注册.
• 已知对VBI-1901或GM-CSF或卡莫司汀或洛莫司汀的成分过敏.
• 基线MRI扫描显示肿瘤内或肿瘤周围出血的证据, 但那些≤1级且术后或至少连续2次MRI扫描稳定的患者除外.
• 研究者认为受试者不适合参与研究的任何医学或社会状况. 例如, 缺乏家庭或社会支持结构会阻碍继续参与研究.